冠状病毒

发布时间:2020-02-05   信息来源:暂无

冠状病毒

引言 —冠状病毒是人类和动物的重要病原体。流行期间,冠状病毒是多达1/3的成人社区获得性上呼吸道感染的病因,还可能与儿童和成人的重度呼吸道感染有关。此外,某些冠状病毒可能导致婴儿和儿童腹泻。目前仅有一份关于免疫功能严重受损婴儿发生脑炎的病例报告,除此之外,冠状病毒在中枢神经系统疾病中的作用仅为提示,尚未得到证实。(See 'Neurologic disease' below.)

 

本文将讨论社区获得性冠状病毒的微生物学、流行病学、临床表现、诊断、治疗和预防。严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)见其他专题。(See "Severe acute respiratory syndrome (SARS)" and "Middle East respiratory syndrome coronavirus:  Virology, pathogenesis, and epidemiology".)

 

中国的新型冠状病毒(2019-NCOV)暴发

 

流行病学 —2019年末,一种命名为2019-nCoV的新型冠状病毒在中国湖北省武汉市引起了聚集性肺炎病例。中国已报告了数千例实验室确诊病例,并且病例数还在每日上升;大多数报告来自湖北及周边省份,但其他省份和直辖市也报告了许多病例[1,2]。其他国家报告的散发病例也越来越多,包括亚洲和欧洲国家、澳大利亚、美国(华盛顿州、伊利诺斯州、加利福尼亚州、亚利桑那州和马塞诸塞州)及加拿大,患者大多是中国游客[3-6]WHO(World Health Organization)欧洲疾病预防控制中心(the European Centre for Disease Preventionand Control)网站有英文版的最新病例数报告。

 

武汉的流行病学调查发现,此次疫情最早与一家海鲜市场有关,大多数患者都曾在该市场工作或去过该处,该市场现已关闭进行消毒[7]这家海鲜市场也售卖活的兔子、蛇和其他动物。然而,随着疫情的发展,专家发现大多数实验室确诊病例都没有到过该市场,而且在医务人员和2019-nCoV感染者的其他接触者中也出现了病例。2019-nCoV人传人已在中国得到证实[8],在包括美国在内的其他国家也已发现这种情况[9]目前该病毒的传播风险尚不明确。一项针对5例聚集性病例的报告表明,潜伏期的无症状患者可传播病毒;这些聚集性病例均为轻症[10]

 

病毒学 —全基因组测序和种系发生分析表明,2019-nCoV是一种β属冠状病毒,与人类严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)和中东呼吸综合征(MiddleEast respiratory syndrome, MERS)相关β属冠状病毒属于不同的进化枝[11,12]2019-nCoV与蝙蝠冠状病毒非常类似,蝙蝠很可能是其主要来源,但尚不清楚其是直接从蝙蝠传播到人类还是通过其他一些机制(如借助中间宿主)来传播[13](See 'Viral serotypes' below.)

 

临床特征 —疾病的主要表现是发热、咳嗽、呼吸困难和胸部影像学检查显示双肺浸润[1,2,7,14],其潜伏期是暴露后14日内。虽然目前报告的病例中许多并非重症,但有大约20%的确诊患者病情危重,出现呼吸衰竭、脓毒性休克或其他需要重症监护治疗的器官衰竭。大多数死亡病例有基础合并症。

 

一项研究介绍了此次疫情中最初发现的41例患者,其中73%为男性,中位年龄49(四分位数间距41-58)[14]。几乎所有患者(98%)都报告了发热,76%有咳嗽,44%有肌痛/乏力。发病中位时间8日后,55%的患者发生了呼吸困难,提示病程后期可能发生临床恶化。淋巴细胞减少是常见表现,所有患者的胸部CT均显示肺实质异常,包括磨玻璃样不透明影、亚段性实变和多小叶实变。30%的患者发生了急性呼吸窘迫综合征,10%进行了机械通气。一项研究分析了武汉一家传染病专科医院收治的99例确诊患者,描述了相似的临床特征[15]

 

在一起家庭聚集性感染中,患者在推定暴露后3-6日出现发热和呼吸道症状[16]。与之相似,一项针对10例确诊患者的分析估计,平均潜伏期为5[8]

 

临床怀疑、评估和诊断 —初始处理的重点是早期识别疑似病例,立即隔离和采取感染控制措施。出现发热和/或下呼吸道症状的患者如果居住在或近期(14日内)去过中国,或者近期(14日内)与确诊或疑似病例有过密切接触,通常应考虑可能感染此病毒。

 

如果怀疑2019-nCoV感染,应采取感染控制措施,并通知公共卫生部门。应建议社区疑似感染者戴医用口罩,以免其呼吸道分泌物向外界扩散。在美国,CDC推荐在医疗场所严格控制感染,并建议采取标准、接触和空气传播防护措施(table  1),以及进行眼部防护[17]。如果没有负压隔离室,患者应戴口罩,并待在关闭房门的单人病房,任何人进入该病房都应穿戴恰当的个人防护设备。如果没有负压隔离室,患者应戴口罩,并待在关闭房门的单人病房,任何人进入该病房都应穿戴恰当的个人防护设备。

 

各专家组用于诊断评估的病例定义和诊断标准稍有不同。WHO的网页上可查看疑似病例的定义,见technical guidance online,美国CDC纳入的观察病例标准见附表(table  2)。符合标准的病例,除了检测呼吸道其他病原体外,美国CDC推荐收集上呼吸道标本检测2019-nCoV,如有可能,还应收集下呼吸道标本进行检测,如痰液、气管抽吸和支气管肺泡灌洗液。还应采集血样。2019-nCoV通过PCR检测;在美国,该检测由CDC进行。

 

目前对这种新型病毒的了解正在迅速增加。WHO已发布了关于监测病例定义、实验室诊断和临床处理的暂行指导意见(interimguidance)美国CDC也发布了暂行指导意见(interim guidance)

 

上述及其他相关协会指南的链接见下文。(See 'Society guideline  links'below.)

 

管理疑似或确诊2019-nCoV感染病例的管理包括进行恰当的感染控制,见上文(see 'Clinical suspicion, evaluation, and diagnosis' above),以及支持性治疗相关临床指导参见WHO和美国CDC网站[18,19].

 

脓毒症和急性呼吸窘迫综合征的支持性治疗见其他专题。(See "Evaluation and management of suspected sepsis and  septic shock in adults"and "Acute respiratory distress syndrome: Supportive care  and oxygenation in adults".)

 

糖皮质激素对2019-nCoV的作用不明确,但WHO和美国CDC通常推荐不对无其他适应证(如慢性阻塞性肺病急性加重)的患者使用此类药物[18,19]。研究已发现糖皮质激素与流感患者死亡风险增加和MERS-CoV感染者病毒清除延迟有关。(See "Treatment of seasonal influenza in adults",  section on 'Adjunctive therapies'and "Middle East respiratory syndrome coronavirus:  Treatment and prevention", section on 'Treatment'.)

 

针对2019-nCoV感染的抗病毒药物目前正在研究当中。例如,新型核苷酸类似物瑞德西韦(remdesivir)的生产商正计划在中国开展随机临床试验,以评价其对2019-nCoV的有效性和安全性,此前体外实验和动物研究已发现其对SARSMERS-CoV等相关冠状病毒有活性[20][21]。一项病例报告介绍了美国首批感染者中1人通过试验用新药申请(investigational new drug application)获得瑞德西韦同情使用[22]关于该药对2019-nCoV的临床影响目前还一无所知。

 

对于可在院外恰当隔离的轻症病例,可以居家治疗,不必住院[18,19]。此类患者的管理重点是防止感染他人及监测是否发生临床恶化,一旦临床恶化,应住院治疗。

 

全球性公共卫生措施 —2020130日,WHO宣布2019-nCoV暴发构成国际关注的突发公共卫生事件。

 

WHO未推荐采取国际旅行限制,但确实认为限制活动在某些情况下可能暂时有用。WHO建议对来自2019-nCoV传播地区的国际旅客进行出境筛查,以识别有发热、咳嗽或潜在高危暴露的个体[23]

 

在中国,卫生部门宣布限制武汉及周边地区内的公共交通,并暂停离开这些地区的航空及铁路交通工具[1]。在美国,CDC推荐民众避免非必要的中国旅行[24];自湖北返回的美国公民应隔离14日,自中国其他地区返回者在抵达时应筛查有无疾病迹象并在后续进行自我监测,过去14日内曾到访中国的外国人暂时禁止入境。

 

WHO也建议采取一般性措施来减少感染传播,包括勤洗手和注意呼吸道卫生,以及避免密切接触动物(不论是活的或死的)和患病者。WHO指出对于没有呼吸道症状的人群,在社区不需戴医用口罩,即使是在2019-nCoV流行地区亦如此;戴口罩并不会降低其他一般性感染防护措施的重要性,而且可能导致不必要的费用和供给问题[25]

 

病毒学 —冠状病毒可以归类为网巢病毒(Nidovirales)目中的一个科,此类病毒利用巢式信使核糖核酸(messenger ribonucleicacid, mRNA)复制(nido-”代表“nest)。冠状病毒亚科可以进一步分为4个属:α、β、γ和δ冠状病毒。人冠状病毒(human coronavirus, HCoV)属于其中的2种:α冠状病毒(HCoV-229EHCoV-NL63),以及β冠状病毒(HCoV-HKU1HCoV-OC43MERS-CoVSARS-CoV)(figure 1)[26,27]

 

病毒构成 —冠状病毒为中等大小、有包膜的正链RNA病毒,其得名自电子显微镜图像所示的特征性皇冠样外观(picture 1)[28,29]。这些病毒具有已知最大的病毒RNA基因组,长度为27-32kb。宿主来源的膜包绕基因组,膜上布满糖蛋白刺突,基因组由核衣壳包被,核衣壳在松弛形式下呈螺旋形,但在病毒颗粒中大致呈球形(figure 2)。病毒RNA凭借一种特有机制在宿主细胞质中进行复制:RNA聚合酶与一段前导序列相结合,之后脱离并在多个部位再结合,以产生具有共同3’端的巢式mRNA分子(figure 3)

 

基因组编码4种或5种结构蛋白,分别为刺突(spike, S)蛋白、膜(membrane, M)蛋白、核衣壳(nucleocapsid, N)蛋白、血凝素酯酶(hemagglutinin-esterase,HE)蛋白和包膜(envelope, E)蛋白。HCoV-229EHCoV-NL63SARS-CoV4种基因可以分别编码SMNE蛋白,而HCoV-OC43HCoV-HKU1还含有第5种基因可以编码HE蛋白[30]

 

●   S蛋白突出于病毒包膜,形成冠状病毒“皇冠”部分的特征性突起。S蛋白高度糖基化,可能形成同源三聚体,并介导受体与宿主细胞膜结合及融合。能够刺激中和抗体的主要抗原,以及细胞毒性淋巴细胞的重要靶位均位于S蛋白[31]。受体利用见下文。(See 'Viral serotypes' below.)

 

●   M蛋白具有较短的N末端结构域,该结构域突出于包膜外表面,跨越包膜3次,将较长的C末端留在包膜内。M蛋白对病毒装配具有重要作用[32]

 

●   N蛋白与RNA基因组形成核衣壳有关。N蛋白可能参与调控病毒RNA合成,并且可能在病毒出芽期间与M蛋白相互作用[32,33]。已发现N蛋白的细胞毒性T细胞识别部分[34]

 

●   HE糖蛋白仅见于β冠状病毒、HCoV-OC43HKU1(see 'Viral serotypes' below)。其血凝素部分结合宿主细胞表面的神经氨酸,可能便于病毒最初吸附细胞膜。酯酶切割神经氨酸的乙酰基。冠状病毒HE基因与C型流感病毒HE糖蛋白具有序列同源性,可能反映出两种病毒之间的早期重组[35]

 

●   较小的E蛋白将C末端留在包膜内,然后要么跨越包膜,要么向周围弯曲并使其N末端突向内部。尚不明确其功能,但对于SARS-CoVE蛋白以及MN蛋白都是正确组装并释放病毒所必需[36]

 

病毒血清型 —冠状病毒广泛存在于鸟类和哺乳动物之中,以蝙蝠为宿主的基因型最多[37]。动物和人类冠状病毒分为4种不同的属(figure 1)[26,27]。有5种非SARS-CoV血清型与人类疾病相关:HCoV-229EHCoV-NL63HCoV-OC43HCoV-HKU1,以及2012年出现的一种新型冠状病毒MERS-CoV

 

●   α冠状病毒属包括2种人类病毒:HCoV-229EHCoV-NL63HCoV-229E类似于一些动物α冠状病毒,以氨肽酶N(aminopeptidase N, APN)作为其主要受体[38]。不同的是,HCoV-NL63以血管紧张素转换酶-2(angiotensin-convertingenzyme-2, ACE-2)作为受体,在这方面HCoV-NL63类似于SARS-CoV(一种β冠状病毒)[39]。重要的动物α冠状病毒包括猪传染性胃肠炎病毒,以及猫传染性腹膜炎病毒。在α冠状病毒中,还有一些相关的蝙蝠冠状病毒。

 

●   HCoV-OC43HCoV-HKU1是β冠状病毒属的2种非SARS人类病毒,都具有HE活性,并可能以唾液酸残基作为受体[40]。这一冠状病毒属还包括一些蝙蝠病毒、MERS-CoV [41,42]SARS-CoV,但后两种病毒在遗传学上稍有不同于HCoV-OC43HCoV-HKU1(figure 1)

 

重要的动物β冠状病毒包括鼠肝炎病毒[(mouse hepatitis virus, MHV)MHV是病毒性肝炎和脱髓鞘性中枢神经系统病变的实验室模型],以及牛冠状病毒(导致牛腹泻的病毒)。牛冠状病毒与HCoV-OC43十分相似,因此这两种病毒已被合并为一个种类,命名为β冠状病毒1[43]。研究者认为,HCoV-OC43最近的动物间宿主跨越发生在1900年代[44]

 

●   γ冠状病毒属主要包括禽冠状病毒,其中最显著的是鸡传染性支气管炎病毒。这是一种能够导致鸡呼吸道及生殖道疾病的重要兽医学病原体。

 

●   δ冠状病毒属包括近期在数种鸣禽中发现的禽冠状病毒。

 

HCoV-OC43HCoV-NE63HCoV-HKU1HCoV-229E这些社区获得性HCoV在组织培养中均不容易复制,这在之前一直阻碍着相关研究进展。20世纪60年代发现了HCoV-229EHCoV-OC43,经志愿者实验表明能够导致成人普通感冒[28,45-47]20世纪70年代和80年代的研究表明,此类病毒与下述情况相关:多达1/3的冬季暴发期间上呼吸道感染、5%-10%的成人总体感冒,以及一部分儿童下呼吸道疾病[48-50]

 

此后很少有进一步信息,直到2002年出现严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)以及分子诊断方法得以开发。研究者很快发现了HCoV-NL63HCoV-HKU1,并认识到这两种病毒分布于全世界[51-54]4HCoV都可用PCR诊断,通过这项技术可对其流行病学和致病性开展大量研究。(See 'Diagnosis' below.)

 

流行病学

 

季节性季节性 —社区获得性冠状病毒无所不在,在研究者寻查的任何地方都能检测到。温带气候条件下,冠状病毒呼吸道感染主要发生在冬季,但有时可见秋季或春季的发病小高峰,感染可以发生在一年中任何时候[49,55,56]。一项7年研究纳入中国广州的住院儿童,发现HCoV在亚热带地区的季节性:虽然几乎任何时间都有暴发,但主要出现在春秋[57]。其他调查研究显示,HCoV-OC43HCoV-NL63HCoV-229EHCoV-HKU1主要流行于某些年份或某些地区,但不可预测[50,56-58]。几乎所有这些研究都显示4种毒株中以HCoV-OC43最常见,其次为HCoV-NL63,但各种毒株在特定年份的流行情况通常无法预测。

 

苏格兰一项大型研究纳入了急性呼吸系统疾病成人和儿童,利用PCR分析病毒,9年间对44,000余例发作进行了取样,报道了温带气候条件下社区获得性HCoV感染相较于其他呼吸道感染病毒的发病率和季节性[59]HCoV感染最常见于冬季,各年龄段均有分布,不如鼻病毒、流感病毒或呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)感染常见,但比其他呼吸道病毒感染常见;混合感染相对常见,尤其是年幼儿童。

 

一项9年调查研究纳入挪威南特伦德拉格郡唯一一家儿科转诊医院收治的所有16岁以下患儿,该地区约有59,000名儿童;结果显示,最常检出的是HCoV-OC43HCoV-NL63,这两种毒株隔年冬天流行,无两者流行的年份通常流行的是HCoV-HKU-1,也是隔年冬天流行,很少检出HCoV-229E[58]5岁以下人群中HCoV相关下呼吸道感染住院率为每年1.5/1000儿童。

 

传播途径 —呼吸道冠状病毒的传播方式可能类似于鼻病毒,即通过直接接触感染分泌物或大颗粒飞沫气溶胶而传播。感染后不久即产生免疫,但免疫随时间推移逐渐变弱。再次感染的情况常见,可能是因为人体免疫力减弱,也可能是因为种内抗原变异[60]。医院环境下,儿童患者中病毒传播的途径可能是由受感染的看护人散布[61]。老年人长期护理机构常见暴发[62]

 

中东呼吸综合征和严重急性呼吸综合征都是人兽共患病。这些感染涉及的动物详见其他专题。(See "Middle East respiratory syndrome coronavirus:  Virology, pathogenesis, and epidemiology", section on 'Possible sources  and modes of transmission' and "Severe acute respiratory syndrome (SARS)",  section on 'Intermediate host and reservoir'.)

 

临床表现 —此处介绍社区获得性HCoV感染的临床表现;MERS-CoVSARS-CoV的临床表现见其他专题。(See "Severe acute respiratory syndrome (SARS)",  section on 'Clinical manifestations' and "Middle East respiratory syndrome coronavirus:  Clinical manifestations and diagnosis", section on 'Clinical  manifestations'.)

 

呼吸系统 —志愿者研究已证实HCoV-229EHCoV-OC43对人类具有致病性,这两种毒株以及其他未充分认识的冠状病毒株能够导致感冒并且该效应可复现,这种感冒与鼻病毒所致感冒非常类似,特征为上呼吸道症状,例如鼻充血和鼻溢[47,63]推测,HCoV-NL63HCoV-HKU1致病性相似,但目前缺乏证据证实。而且,如果使用PCR检测,会发现所有年龄的无症状个体都定期携带冠状病毒。

 

HCoV可能占所有成人急性上呼吸道感染的5%-10%[50],暴发期间25%-35%的呼吸道感染可归因于单一病毒种。冠状病毒与鼻病毒类似,可以在中耳积液中检出,并有研究提示其为儿童急性中耳炎的重要病毒性原因[64]。纳入无症状婴儿和儿童的呼吸道感染调查研究表明,与鼻病毒一样,冠状病毒通常与其他呼吸道感染病毒混合感染,而且也常在无呼吸系统症状时检出,提示冠状病毒虽然常见,但在健康婴儿和儿童中致病性可能很低[58,65]。一项大型研究利用PCR循环阈值测量了鼻咽抽吸物中病毒RNA水平,多变量分析显示,HCoV RNA水平高(循环阈值<28)与呼吸道疾病(相较于无症状对照)和无混合感染均具有显著相关性[58]. (See "Epidemiology, clinical manifestations, and  pathogenesis of rhinovirus infections" and "Acute otitis media in children: Epidemiology,  microbiology, and complications", section on 'Viral pathogens'.)

 

冠状病毒感染也与更严重的呼吸系统疾病相关。在社区获得性肺炎成人患者中,使用PCR技术,冠状病毒的检出率与其他呼吸道感染病毒(如流感病毒、鼻病毒和RSV)相近,或略为更低。冠状病毒的病因作用尚未明确,部分原因是常见混合病原体。有3项研究还同时在健康成人取样。其中一项研究显示,肺炎组比健康对照组更常检出冠状病毒(13% vs 4%),但相当一部分(10%)非肺炎的下呼吸道感染患者也检出冠状病毒[66]。另一项研究在2年半间纳入欧洲3104例成人患者,对下呼吸道感染患者取样,包括社区获得性肺炎患者和没有肺炎证据的咳嗽患者[67]HCoV在最常检出的病毒中排第3,在鼻病毒和流感病毒之后;与匹配的健康对照组相比,检出率显著更高。最后一项研究的成人样本量小,社区获得性肺炎成人患者组与无症状成人组相比的冠状病毒检出率差异也无统计学意义[68]

 

HCoV-OC43的门诊患者感染与住院患者感染比是HCoV-229E1/3,提示HCoV-OC43的临床影响可能更大。另一项调查研究分析了美国亚利桑那州2010-2014年的重度急性呼吸系统感染,发现最常见的是流感病毒(50),其次为人类偏肺病毒(25)、副流感病毒(20)、冠状病毒(16)RSV(11);冠状病毒中以HCoV-OC43居多[69]。关于冠状病毒在成人急性呼吸系统疾病中的作用的更多信息,来源于一项为期4年比较HCoV-229EHCoV-OC43的队列研究[70]

 

对于较年长成人患者,越来越多证据显示冠状病毒是流感样疾病、慢性支气管炎急性恶化以及肺炎的重要原因,其出现率低于流感病毒及RSV,但接近鼻病毒[71-74]。目前已发现数起发生于长期护理机构老年人的HCoV-OC43呼吸道感染暴发[75,76],病死率为8%。还出现过一例76岁的无基础疾病女性患者,HCoV-NL63单一感染后发生急性呼吸窘迫综合征,最终死亡[77]

 

一项研究纳入纽约市感染HCoV的呼吸系统疾病儿童,发现大多数患儿<5岁并且有一些基础疾病,例如心脏病、慢性肺疾病或先天性异常[78]

 

冠状病毒见于4%-6%的慢性阻塞性肺疾病发作成人,这不如鼻病毒和RSV常见,与流感病毒相比相当或略不常见,比副流感病毒、人类偏肺病毒和腺病毒常见[79]。冠状病毒与儿童及成人急性哮喘发作存在时间关联[80-82]。在社区获得性肺炎住院的新生儿、婴儿和幼儿中,存在冠状病毒者的比例为2%-8%不等,在门诊患者下呼吸道疾病中该病毒甚至更常见[48,83,84]。冠状病毒也是新生儿重症监护病房中发生院内感染的重要原因[85]。更近期发现的一种HCoVHCoV-NL63,与儿童哮吼有关[78,86,87]

 

冠状病毒还可能导致免疫功能受损的宿主发生肺炎,其中包括人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染的成人[88-91]。有研究纳入了28HCoV感染的造血干细胞移植(hematopoietic cell transplant,HCT)受者,与同一中心过去发表的研究中感染流感病毒、RSV或副流感病毒的HCT受者对比[92]。所有病毒检测样本都来自支气管肺泡灌洗。在多变量模型中,HCoV感染者与感染其他呼吸道病毒者相比,生存率差异无统计学意义。还有证据表明冠状病毒感染与肺移植受者的急性排斥反应及闭塞性细支气管炎综合征有关,但关联不如其他呼吸道病毒明确[93](See "Parainfluenza viruses in adults" and "Parainfluenza viruses in children" and "Viral infections following lung  transplantation", section on 'Rejection'.)

 

MERS-CoVSARS-CoV的临床表现见其他专题。 (See "Severe acute respiratory syndrome (SARS)",  section on 'Clinical manifestations'and "Middle East respiratory syndrome coronavirus:  Clinical manifestations and diagnosis", section on 'Clinical  manifestations'.)

 

肠道冠状病毒引起人类腹泻这种观点令人关注,因为冠状病毒对动物具有明确的肠道致病性。早期关于人类的研究依赖于粪便样本经电子显微镜检查发现“冠状病毒样颗粒”(coronavirus-like particles, CVLPs)最有说服力的研究显示,存在CVLPs与婴儿腹泻[94]或新生儿坏死性小肠结肠炎[95]之间关联密切。数项研究表明,已纯化的CVLPs似乎与HCoV-OC43具有抗原相关[94]

 

有研究在小部分腹泻(常伴有呼吸系统症状)的住院婴儿和儿童的粪便中,通过逆转录酶PCR(reverse-transcriptase polymerase chain reaction, RT-PCR)检出所有4HCoV[55,96]3项有关腹泻的调查研究采用分子方法筛查已知造成社区获得性感染的所有4HCoV。一项研究对878例腹泻儿童和112例无症状儿童的粪便运用RT-PCR,分别发现2.5%的腹泻儿童和1.8%的无症状儿童粪便中存在全部4HCoV;然而,在这项研究和其他调查研究中,多数腹泻相关冠状病毒阳性粪便还含有其他已知病原体,例如轮状病毒或诺如病毒[96,97]。一项研究针对有胃肠道疾病儿童及成人的粪便样本,运用RT-PCR检测冠状病毒感染率,结果发现479例患者中有4(0.8%)存在CoV-HKU1,未发现其他HCoV[98]

 

一项研究纳入向全科医师述呼吸系统症状和全身症状或体征(发热,寒战、头痛或肌痛)的成人患者,评估了胃肠道表现与病毒的关联,胃肠道表现包括腹泻、呕吐、恶心和腹痛[99]。采集呼吸道和粪便样本检测病毒,仅在粪便样本检测细菌。胃肠道症状见于57%的患者,在发热>39(102.2)、头痛、有胃肠道病原体或呼吸系统感染HCoV的患者中更可能出现。虽然粪便样本检测发现少数患者存在HCoV,但研究者认为这些病毒可能是经吞咽摄入的。这些胃肠道表现的发生机制尚未明确。

 

可能的疾病相关性

 

神经系统疾病 —研究发现急性和慢性神经系统疾病明确涉及几种动物冠状病毒,从而开始研究人类冠状病毒是否有相似的致病性。在体外试验中,社区获得性HCoV可感染神经细胞[100]3周大的小鼠在颅内接种HCoV-OC43后发生广泛性脑炎[101]。一例15岁男孩发生急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis, ADEM),脑脊液中检出HCoV-OC43 RNA序列[102]。另有一例11月龄男孩在脐血移植后出现严重联合免疫缺陷病和急性脑炎,尸检显示,广泛的脑部免疫组织化学染色在脑中发现全长HCoV-OC43 RNAn[103]

 

观察显示大鼠和小鼠感染MHV某些株后,发生类似于多发性硬化(multiple sclerosis, MS)的严重脱髓鞘性脑炎[104], ;研究者已在探寻冠状病毒与MS的关联性。但现有证据还不能得出结论。MS患者的T细胞克隆显示出对HCoV-229E抗原及髓鞘碱性蛋白均有反应,提示分子模拟可能是发病机制的基础[105]。部分研究者发现,通过RT-PCR,在MS患者脑组织中检测到HCoV(HCoV-OC43HCoV-229E)RNA的情况多于健康个体,但不是所有研究者都有此发现[106]

 

尽管有这些发现,冠状病毒与MS或其他脱髓鞘性病变之间的病因关联仍处于探索阶段,尚未得到证实。(See "Manifestations of multiple sclerosis in adults".)

 

川崎病 —一组研究者报道冠状病毒感染与川崎病有关,曾激起一阵全球探索调查[107]。其他研究者未能证实该结果,而今推测认为,已知的冠状病毒在川崎病中无作用[108,109](See "Kawasaki disease: Epidemiology and etiology",  section on 'Infectious etiology'.)

 

诊断 —由于目前还没有针对冠状病毒感染的有效治疗,对于疑似社区获得性冠状病毒感染患者,确诊的效用有限。而诊断MERS-CoVSARS-CoV对于认识暴发流行病学并限制感染传播至关重要。(See "Severe acute respiratory syndrome (SARS)",  section on 'Diagnosis' and "Middle East respiratory syndrome coronavirus:  Clinical manifestations and diagnosis", section on 'Diagnosis'.)

 

过去没有敏感快速的方法能够检测所有已知HcoV病毒株,直到近期才有。用于检测鼻咽样本冠状病毒的快速技术包括RT-PCR和免疫荧光抗原检测分析[110-112]

 

鉴于RT-PCR检测已知导致社区获得性感染的所有4HCoV毒株的效用,RT-PCR已取代其他诊断方法。虽然已开发出可在更大范围起反应的泛冠状病毒引物,但其敏感性低于针对4种人类病毒株各自设计的引物[110,113]采用实时RT-PCR可进一步提高敏感性[56](See "Severe acute respiratory syndrome (SARS)",  section on 'Diagnosis'.)

 

社区获得性冠状病毒在组织培养中难以复制。

 

治疗和预防目前还没有冠状病毒感染的治疗推荐,但可根据需要给予支持治疗。SARS-CoV暴发期间曾用到数种抗病毒药物和其他药物,但尚未确定疗效。(See "Severe acute respiratory syndrome (SARS)", section  on 'Treatment'.)

 

氯喹对SARS-CoV具有强效抗病毒活性[114],已表明在培养的细胞中,氯喹具有相似的抗HCoV-229E的活性[115],在培养的细胞和小鼠模型中,氯喹也具有相似的抗HCoV-OC43的活性[116]。然而,还没有研究探讨对人体的效果。

 

预防措施与鼻病毒感染的预防措施相同,即洗手和小心处置被鼻分泌物污染的物品。已表明医院及家庭中常用的一些抗菌/消毒溶液对冠状病毒无效,包括氯二甲酚、苯扎氯铵,以及西曲溴铵/氯己定[117]

 

由于一些原因,针对非SARS社区获得性冠状病毒疫苗研发的关注度一直很低。首先,研究已报道4个不同病毒种,证据显示至少1种病毒株内存在具有临床意义的抗原变异[60]。此外,已表明对于一种动物冠状病毒(猫冠状病毒),疫苗会加重病情;一些动物先前暴露于含有S蛋白的疫苗可引发超敏反应,一旦再次感染某种冠状病毒,会出现免疫介导的严重疾病,即猫传染性腹膜炎[118]SARS-CoV疫苗和MERS-CoV疫苗的研发一直受到关注。(See "Severe acute respiratory syndrome (SARS)",  section on 'Vaccine development' and "Middle East respiratory syndrome coronavirus:  Treatment and prevention", section on 'Vaccine development'.)

 

学会指南链接 —部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(See "Society guideline links: Novel coronavirus" and "Society guideline links: Middle East respiratory  syndrome coronavirus".)

 

患者教育 —UpToDate提供两种类型的患者教育资料:“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂,相当于5-6年级阅读水平(美国),可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题;基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长,内容更深入详尽;相当于10-12年级阅读水平(美国),适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

 

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

 

●   基础篇(see "Patient education: 2019 novel coronavirus (The  Basics)")

 

总结与推荐

 

●   冠状病毒是5%-10%成人社区获得性上呼吸道感染的病因,呈散发或不同规模的暴发,还可能在儿童及成人重度呼吸系统感染中发挥作用,特别是老年人和有基础肺病的成人。(See 'Introduction' above and 'Clinical manifestations' above.)

 

●   冠状病毒为中等大小、有包膜的正链RNA病毒,得名自电子显微镜图像所示的特征性皇冠样外观(picture 1)(See 'Viral composition' above.)

 

●   社区获得性冠状病毒无所不在;研究者寻查的任何地方都能检测到冠状病毒。温带气候条件下,冠状病毒呼吸系统感染主要发生在冬季,但有时可见秋季或春季的发病小高峰,任何时候都可能发生感染。(See 'Epidemiology' above.)

 

●   社区获得性冠状病毒感染多由临床诊断,但采用逆转录酶PCR(RT-PCR)检测呼吸道分泌物是首选诊断性检查。(See 'Diagnosis' above and "Middle East respiratory syndrome coronavirus:  Clinical manifestations and diagnosis", section on 'Diagnosis'.)

 

●   目前还没有针对冠状病毒感染的治疗推荐,但可以根据需要给予支持治疗。(See 'Treatment and  prevention' above and "Middle East respiratory syndrome coronavirus:  Treatment and prevention", section on 'Treatment'.)

 

●   严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)详见其他专题。(See "Severe acute respiratory syndrome (SARS)" and "Middle East respiratory syndrome coronavirus:  Virology, pathogenesis, and epidemiology".)

 

●   2019年末,一种命名为2019-nCoV的新型冠状病毒引起了急性呼吸道疾病暴发,在中国造成了数千例病例,并在世界其他地区造成了越来越多的散发病例,因此,WHO20201月底宣布此次疫情构成突发公共卫生事件。出现发热和/或下呼吸道症状的患者如果居住在或近期(14日内)去过中国,或者近期与确诊或疑似病例有过密切接触,则应考虑可能感染此病毒(table 2)

 

一旦怀疑2019-nCoV感染,就应采取感染控制措施,并通知公共卫生部门;在美国,CDC推荐采取标准、接触和空气传播防护措施,以及进行眼部防护。除了检测其他呼吸道病原体外,还应收集上、下呼吸道标本和血清,以检测2019-nCoV。应对患者给予支持性治疗。

 

WHO已发布了关于监测病例定义、实验室诊断和临床处理的暂行指导意见(interim guidance)美国CDC也发布了暂行指导意见(interim guidance)(See 'Novel coronavirus (2019-nCoV) outbreak in China' above.)


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